通过使用广谱抗生素清除AD小鼠的肠道菌群，研究人员观察到，抗生素引起的肠道菌群改变会导致AD小鼠大脑Aβ沉积减少。而将野生小鼠粪便菌群移植到AD小鼠体内，也可减少AD小鼠大脑Aβ沉积。这提示，肠道菌群的变化与Aβ沉积之间存在密切关系。

进一步，利用粪便纳米孔元基因组测序分析，研究人员观察了AD小鼠和野生小鼠肠道菌群的差异。结果发现，与野生小鼠相比，AD小鼠的肠道菌群出现了明显的改变，主要表现为梭菌属（如巴氏梭菌、拜氏梭菌、无害梭菌）丰度的增加和拟杆菌属（如卵形拟杆菌、多氏拟杆菌、普通拟杆菌）的丰度减少。

AD小鼠肠道菌群失调特征

以上结果表明，以梭菌属丰度增加和拟杆菌属丰度减少为特征的肠道菌群失调与Aβ沉积密切相关。

接下来，研究人员分别给经抗生素处理的AD小鼠接种了卵形拟杆菌和/或拜氏梭菌，结果发现接种拜氏梭菌会影响卵形拟杆菌的定植，这也意味着这两种菌属之间存在竞争关系。

而通过单独补充不同种类的梭菌和拟杆菌，研究人员发现，大部分梭菌都会促进AD小鼠大脑中的Aβ沉积，而大部分拟杆菌则可以显著减少AD小鼠大脑中的Aβ沉积，其中卵形拟杆菌在减少Aβ斑块方面的效果最为显著。

卵形拟杆菌减少Aβ斑块沉积

鉴于肠道菌群相关代谢产物也可能会通过肠－脑轴来影响大脑功能，研究人员通过进一步实验发现，补充卵形拟杆菌或其相关代谢产物LPC（在多个代谢产物中，只有LPC与拟杆菌属丰度呈正相关，与梭菌属丰度呈负相关），不仅可以减少Aβ斑块沉积，挽救突触功能，还能减少胶质增生和减轻髓鞘变性，改善认知障碍。

LPC改善AD病理

随后，研究人员还探究了LPC影响AD病理的相关机制。结果发现，LPC主要通过激活孤儿受体GPR119，下调了铁死亡关键基因ACSL4的表达，从而有效抑制了铁死亡，并改善了AD病理。

LPC抑制铁死亡

最后，通过对AD患者粪便和血清样本的分析，研究人员发现，与AD小鼠一样，AD患者粪便中也存在拟杆菌属丰度和血清LPC水平降低的现象，这也提示，该研究结果存在一定的临床转化价值。

综上，该研究不仅揭示了肠道菌群与AD病理之间的联系，还发现了一种由肠道菌群激发的调节AD病理的新路径（即LPC-GPR119-铁死亡信号路径）。这一发现也为开发新的AD治疗策略提供了重要的科学依据。

参考链接：

[1]Microbiota-derived lysophosphatidylcholine alleviates Alzheimer's disease pathology via suppressing ferroptosis.CellMetabolism (2024). DOI:10.1016/j.cmet.2024.10.006

本文作者｜张金旭